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PNAS│孔道春實驗室在染色質結構形成及DNA複制叉穩定性維持的分子機制方面取得重大發現

日期: 2019-07-02

100年前,研究人員發現染色體上有非常緊密的區域,並提出了異染色質結構這個概念(Montgomery TH. (1901), A study of chromosomes of the germ cells of metazoan. Trans Am Phil Soc. 20: 154-136; Heitz E. (1928). Das heterochromatin der Moose. I. Jahrb Wiss Bot. 69: 762-818)。100年後,研究人員進一步發現在多細胞生物染色體上,~25%-90%的染色體區域具有異染色質結構 (Lander et al. (2001). Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature, 409: 860-921Vicient & Casacuberta (2017). Impact of transoposable elements on polyploidy plant genome. Ann. Bot. 120:195-207);並證明這些異染色質結構與基因組穩定、基因表達水平調控、細胞生長與分裂、細胞分化等直接相關 (Allshire & Madhani (2018). Ten principles of heterochromatin formation and function. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 19: 229-244)。但是,經過100年的研究,産生組成性異染色質結構的根本機制還沒有被確定。

DNA複制是核心生物事件,其發生在染色體上。當DNA複制叉沿著染色體DNA移動並複制、合成DNA時,它會碰到許多內源的DNA複制叉停頓點。這些停頓點的大部分應該是由DNA二級結構導致的。各種DNA重複序列往往能形成多類型的DNA二级结构。 人细胞染色体DNA大約有30-50萬個複制叉停頓點。已證明停頓的DNA複制叉是不穩定的,需要嚴格的細胞調控,以維持其穩定、防止它垮塌,保持基因組完整性。也已證明Checkpoint(細胞周期檢驗點)是維持停頓複制叉穩定、防止其垮塌的一個必須細胞調控。如果停頓的DNA複制叉垮塌,將産生各種基因變異。大數據統計表明~66%的癌症是DNA複制錯誤産生的(Tomasetti et al. (2017), Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science, 355: 1220-1334)。DNA複制叉垮塌被認爲是DNA複制錯誤的主要源泉。然而,在過去二三十年,該研究領域的進展不大,細胞調控維持停頓複制叉穩定的分子機制所知甚少。

最近,孔道春實驗室研究發現,當DNA複制叉停頓後,停頓DNA複制叉周圍的染色質結構變得更加緊密;並證明組蛋白去乙酰化、H3K9三甲基化等是複制叉停頓誘導的染色質結構變得更加緊密的一個重要方面。進一步研究發現,如果DNA複制叉停頓誘發的緊密染色質結構被破壞,DNA複制解旋酶將離開DNA複制叉,導致複制叉垮塌。研究還發現該調控不受Checkpoint調控影響。因此,本工作發現了一種跟DNA複制檢驗點(checkpoint)平行的全新細胞調控機制。通過調控核小體,改變組蛋白修飾,在停頓的複制叉周圍形成更緊密的染色體結構,從而防止複制叉垮塌、基因突變、細胞死亡或癌變。這一調控機制被命名爲“The Chromsfork Control”Chromatin Compaction Stabilizes Stalling Replication Forks (見下圖)。將來的工作將闡明該細胞調控/研究領域的詳細分子機制 (包括確定sensorsmediators, effectors)

檢查已知的異染色質區,幾乎都存在DNA複制叉停頓/障碍点。 孔道春实验室研究也证明这些天然複制叉停頓点 (ntative replication barrier sites)能激活The Chromsfork Control, 导致该区域染色质更紧密,变成异染色质区域(未发表工作)。因此,基于这些发现,他们认为複制叉停頓诱发的染色质紧密结构应该是异染色质形成的最根本机制或根本机制之一。一旦异染色质结构的形成被起动,辅助一些其它生化机制,最终在某一个特定染色体区域形成异染色质结构。

The Chromsfork Control的发现,将推动对于异染色质结构形成机制的理解,也将极大推动对于细胞如何维持DNA複制叉穩定、保持基因組完整的分子機制理解。

The Chromsfork Control調控模式圖

2019年71日,該科學發現以長文形式在線發表在國際著名期刊PNAS上。論文題目是“Replication fork stalling elicits chromatin compaction for the stability of stalling replication forks”。北京大学孔道春教授为本文的通讯作者,北京大学博士後冯刚(现在福建医科大学独立研究基因组稳定性机制)和博士生袁越为本文的并列第一作者,北京大学博士生李泽阳、王露、张波、罗杰琛和北京大学纪建国教授对本文有重要贡献。该研究得到北大-清华生命科學聯合中心,国家重大科学研究计划,国家重点研发计划,国家自然科学基金,蛋白质与植物基因研究国家重點實驗室,以及爱赢娱乐的支持。

原文鏈接:https://www.pnas.org/content/early/2019/06/25/1821475116

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